细胞详解新冠病毒绑架人体免疫系统与其它病毒大不相同

▎药明康德内容团队修改

依据美国约翰-霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的计算，全球确诊COVID-19患者数现已超越500万人，挨近33万人因而失去了生命。COVID-19之所以传达广泛，一个重要的原因是在感染者没有或只要细微症状的时分就可以传达病毒。而它导致患者逝世的一个重要原因是所谓的“细胞因子风暴”。这指的是在新冠肺炎患者体内呈现不受操控的过度炎症反响，它可以形成肺部和其它重要器官的损害。那么，是什么原因导致了新冠肺炎患者在感染初期呼吸道中的病毒水平敏捷升高，在重症患者中又会呈现的过度炎症反响？

日前，顶尖科学期刊《细胞》上的一篇研讨发现了新冠病毒与流感病毒以及SARS病毒（SARS-CoV-1）比较，在调控人体免疫反响方面的一个一起之处。这项研讨的通讯作者之一，西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的病毒学家Benjamin tenOever教授说：“我研讨病毒20多年来没见到过这样的一种状况。”这一发现，不光或许解说新冠肺炎患者呈现细胞因子风暴的原因，并且指出医治新冠肺炎患者的潜在战略。

消除病毒的组合拳

解读这项研讨还要从人体对病毒侵略的免疫反响说起。当病毒感染细胞并且在细胞中繁衍时，会触发细胞的预警系统。这些预警系统经过识别在细胞中呈现的外来RNA片段，发动免疫系统的细胞免疫应对。细胞的先天免疫应对包含两个部分，第一个部分是排泄干扰素（interferon，IFN），包含I型干扰素（IFN-I）和III型干扰素（IFN-III）。这些细胞因子会影响一系列干扰素影响基因（ISGs）的表达。这一信号通路的首要效果是按捺病毒的仿制和增生。另一条部分是经过排泄趋化因子，招募身体中其它部位的白细胞声援参与与病毒的战役。

这两个部分可以说是先天免疫系统抗击病毒侵略的组合拳，干扰素在病毒感染初期起到推迟病毒增殖的效果，而趋化因子召集的“后备队”可以协助完全消除病毒。为了对立免疫系统的防御机制，病毒也进化出了不同的应对办法。许多病毒本身的基因组中，就携带着一起按捺干扰素生成和趋化因子排泄的基因，然后削弱细胞对病毒侵略的免疫反响。

而在这项研讨中，研讨人员发现，新冠病毒在按捺细胞免疫反响方面异乎寻常，流感病毒和SARS病毒会一起按捺干扰素和趋化因子两条通路，而新冠病毒在按捺干扰素信号通路的一起，并没有按捺趋化因子介导的信号通路。

药明康德内容团队制图

不平衡的细胞免疫反响

研讨人员总共在4种不同模型中检测新冠病毒感染和其它呼吸道病毒感染形成的基因表达改变，它们分别是体外细胞培养模型，雪貂新冠病毒感染模型，去世新冠病毒感染者的肺部安排，和新冠病毒感染者的血清样本。在所有模型中，他们发现新冠病毒激起的基因表达有一起的特征：IFN-I和IFN-III激起的基因表达水平很低，但是多种趋化因子（包含CCL2， CCL8，IL-6等）的表达水平继续升高。

这种不平衡的免疫反响意味着在感染初期，因为干扰素表达缺失，新冠病毒的仿制并没有正真取得按捺，导致很多病毒的发生，这些病毒在损坏肺部安排的一起，又会招引更多促炎症的白细胞迁移到肺部。这或许是细胞因子风暴发生，以及新冠肺炎患者呈现急性呼吸困顿归纳征的重要原因。

▲这一研讨的图示摘要（图片来自：参考资料[1]）

新冠病毒按捺干扰素通路的机制

日前在预印本bioRxiv上发布的一项研讨为新冠病毒怎么有用按捺干扰素通路供给了头绪。在这项研讨中，日本的研讨团队发现，新冠病毒基因组中的ORF3b基因与SARS病毒不同。新冠病毒的ORF3b基因上呈现的一个骤变让它们可以生成一个更短的ORF3b蛋白，但是这一只要22个氨基酸的蛋白按捺I型干扰素的效能比SARS病毒的ORF3b蛋白更强。

这些研讨归纳起来，标明新冠病毒具有比SARS病毒更强的按捺干扰素信号通路的才能。这让它们可以在感染前期敏捷增殖，这与在新冠肺炎患者中很早就能观察到高水平的病毒相一致。这不光增强了感染者感染其它人的危险，并且会激起更强的炎症反响。而新冠病毒不按捺趋化因子反响的一起特征可以说为炎症反响“火上浇油”，让细胞因子风暴成为导致重症新冠肺炎患者逝世的重要原因。

那么，这些研讨结果能否为开发医治办法供给思路呢？

抗炎症药物和干扰素在医治新冠肺炎方面的潜力

《细胞》上宣布的研讨的作者表明，因为过激的炎症反响是COVID-19的重要特征，应该聚集于探究现已获批的抗炎症和免疫调节药物在医治COVID-19患者的效果。这一思路正在临床试验中承受查验，包含IL-6按捺剂，JAK按捺剂等多种抗炎症药物医治重症COVID-19患者的效果现在在多项临床试验中承受评价。

而新冠病毒按捺干扰素生成的才能意味着在感染前期运用干扰素或许是避免患者病情恶化的有用战略之一。研讨人员在体外试验中现已证明干扰素可以有用按捺新冠病毒的仿制。日前在《柳叶刀》上宣布的一项临床研讨中，我国香港的研讨团队发现，前期运用洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林+干扰素β-1b的三联疗法，与洛匹那韦/利托那韦比较，明显加快了病毒核酸检测转阴和症状改进，缩短了住院时刻。研讨人员在陈述中指出以干扰素β-1b为根底的两层抗病毒疗法值得进一步研讨。

在COVID-19疫情迸发初期，阻止疫情呼应的一个重要原因是咱们对新冠病毒知道得太少了。跟着科学家们对新冠病毒研讨的进一步深化，咱们等待这些从根底研讨中取得的洞见可以转化为更有用的防备和医治办法。